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三尖瓣反流（tricuspid regurgitation，TR）是常見心臟瓣膜疾病之一，中/重度TR在一般人群中的患病率約0.55%，且隨年齡增長而增加，75歲以上人群中該比例達3.96%^［1］。中/重度TR是心血管死亡和全因死亡的預測因素，且獨立于左心功能、肺高血壓以及右心收縮功能，提示TR不僅是疾病嚴重程度的標志，也是不良臨床結局的促成因素，減少TR可能改善長期預后^{［2, 3, 4］}。然而，臨床上中/重度TR幾乎均使用藥物保守治療，外科手術治療率僅約0.5%~2.6%，其中絕大部分（85%）是其他心臟手術過程中同時干預三尖瓣^{［1, 5, 6］}。單純三尖瓣修復或置換手術極少開展，其院內死亡率高達8.8%，而且相比于藥物治療似乎并未增加患者遠期生存率；這可能是由于TR起病相對隱匿，出現癥狀體征時已發生較為嚴重的右心功能不全和/或終末器官功能損害，導致外科手術圍術期死亡風險增加^{［7, 8 ］}。隨著經導管主動脈瓣介入治療的成功推廣和二尖瓣介入治療的蓬勃發展，研究者開始聚焦于經導管三尖瓣介入治療，以期探索最佳TR治療方案，減輕疾病負擔。

一、經導管三尖瓣修復（transcatheter tricuspid valve repair，TTVr）的現有證據與局限

TTVr包括緣對緣瓣葉修復、瓣環成型、反流口填充等類型^［9］。多項救治性臨床應用研究或早期可行性臨床試驗的結果顯示了這些TTVr術式的安全性與不同程度的有效性^{［10,11,12,13］}。Trivalve注冊研究在TR人群中通過傾向性評分匹配了經導管三尖瓣介入治療（絕大多數是TTVr）隊列與藥物保守治療隊列，結果顯示成功實施TTVr使得重度TR患者的全因死亡與心力衰竭住院風險降低了40%，TTVr操作失敗人群與藥物保守治療人群結局相似，緣對緣瓣葉修復術式與其他術式之間差異未見統計學意義^［14］。雖然該項研究結果尚需隨機對照試驗進一步驗證，但是初步表明了TTVr減少反流量后可改善長期預后。然而，進一步的研究發現，許多TR患者可能因為瓣膜解剖或經食道超聲心動圖質量欠佳等因素無法獲益于TTVr。例如，倘若有效反流孔面積>0.7 cm2、對合裂隙>6.5 mm、嚴重瓣葉牽拉或非中心性/前隔聯合部反流，緣對緣瓣葉修復術式的操作成功率明顯降低^［15］。起搏電極導線直接壓迫隔瓣、瓣葉抓捕區域鈣化或存在三尖瓣狹窄時，緣對緣瓣葉修復術式也難以成功。此外，即使在經嚴格選擇的TR人群中，TTVr通常也難以可靠地降低反流量，例如在TRILUMINATE研究中，使用Triclip進行緣對緣瓣葉修復術后30 d隨訪時僅有57%的患者反流嚴重程度降至中度及以下^［10］。因此，探索具有通用性全覆蓋潛能（即滿足各種類型瓣膜解剖）且能最大程度降低反流量的經導管微創治療方案，越發引起人們的重視。

二、經導管三尖瓣置換（transcatheter tricuspid valve replacement，TTVR）的發展現狀

TTVR或許能突破TTVr所面臨的局限，按照設計理念可將其分為原位TTVR與異位TTVR。原位TTVR是將人工瓣膜置于自體三尖瓣解剖位置，替代其功能，消除收縮期反流，減輕右心房壓力與右心室前負荷，改善體循環淤血，逆轉右心室重構。異位TTVR是將人工瓣膜植入上腔和或下腔靜脈，減少靜脈反流量，改善體循環淤血，但可能無助于右心室逆重構與功能恢復，更多是作為TTVr或原位TTVR的補充方案應用于姑息治療。目前，多款TTVR器械處于臨床前或早期臨床試驗階段。

Lux-Valve（寧波健世科技股份有限公司）是由自膨式鎳鈦合金支架、牛心包瓣葉、自適應滌綸防漏環、前瓣夾持裝置以及室間隔錨定裝置組成，具有4種尺寸型號（30~55 mm）。操作時經右側胸壁右心房切口途徑使用32-F可調彎輸送系統將瓣膜送至三尖瓣位置后釋放，其錨定不依賴徑向支撐力，通過室間隔錨定裝置與前瓣夾持裝置固定瓣膜^［16］。即將發表的部分救治性臨床應用研究結果（12例）顯示，器械成功率達91.7%，30 d隨訪時所有患者反流嚴重程度降至中度及以下，紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級明顯改善，起搏器植入率為0，死亡率為8.3%，提示了較好的安全性與有效性。注冊上市前確證性臨床試驗（TRAVEL）正在進行中，計劃納入150例重度TR患者，結果值得期待。

EVOQUE（美國Edwards Lifesciences公司）是由自膨式鎳鈦合金支架、牛心包瓣葉、編織物裙邊以及瓣葉夾持裝置組成，具有44和48 mm兩種尺寸型號；操作時經股靜脈途徑使用28-F多向可調彎輸送系統將瓣膜送至三尖瓣位置后同軸釋放，通過徑向支撐力與瓣葉夾持達到錨定。近期發表的多中心重度TR救治性臨床應用研究（25例）顯示，即刻操作成功率達92%，30 d隨訪時96%患者反流嚴重程度降至中度及以下，NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ級的比例從術前4%上升至76%，起搏器植入率8%，死亡率為0，初步表明了其安全性與有效性^［17］。即將啟動的TRISCEND Ⅱ Pivotal Trial（NCT04482062）計劃納入675例重度TR患者，隨機分配至EVOQUE或優化藥物治療組，進一步驗證其安全性與有效性。

Gate（美國Navigate公司）是由自膨式鎳鈦合金支架、馬心包瓣葉、編織物裙邊以及瓣葉抓捕裝置組成，共有4種尺寸型號（40~52 mm）；操作時經胸壁右心房切口或頸靜脈（已棄用）途徑使用48-F輸送系統將瓣膜送至三尖瓣位置后釋放，錨定機制與EVOQUE相似。近期發表的多中心重度TR救治性臨床應用研究（30例）顯示，即刻操作成功率達87%，中轉開胸手術5%，起搏器置入率10%，院內死亡率10%，30 d隨訪時成功TTVR的患者中95%反流嚴重程度降至中度及以下，NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ級的比例從術前14%上升至77%，初步表明其安全性與有效性可被接受^［18］。

此外，經股靜脈途徑的Cardiovalve（美國Boston Scientific公司）和Intrepid（美國Medtronic公司）TTVR系統正在開展早期可行性臨床研究，經股靜脈途徑的TRiCares（法國TRiCares公司）和經頸靜脈途徑的TriSol（以色列TriSol公司）TTVR系統尚處于臨床前階段，尚無公開數據發表。

多款異位TTVR系統初步顯示了其不同程度的安全性與有效性。經導管主動脈瓣置換系統SAPIEN XT（美國Edwards Lifesciences公司）早期救治性應用于重度TR時展示了較高的操作成功率^［19］，但隨后的TRICAVAL隨機對照試驗卻因為瓣膜移位（4/14）引起的安全問題而提前終止，初步結果似乎并不優于藥物治療^［20］；評估下腔靜脈植入SAPIEN XT安全性與有效性的HOVER研究僅納入6例患者后即處于停止招募狀態^［21］。TricValve［澳大利亞Pepperl+Fuchs（P+F）公司］是由自膨式鎳鈦合金支架與掛載于支架上的牛心包瓣膜組成，針對上腔靜脈與下腔靜脈的解剖特點分別設計。救治性臨床應用研究顯示了其具有較好的安全性，可減少腔靜脈反流量，改善臨床癥狀^{［22, 23］}。兩項（NCT03723239，NCT04141137）分別在美國和歐洲開展的早期可行性臨床研究正在進行中。TriCento（德國New Valve Technology公司）是一款基于CT影像個體化設計的、植入腔靜脈的異位TTVR系統，朝向三尖瓣側開窗的覆膜支架兩端裝載豬心包瓣膜以消除靜脈反流。救治性臨床應用研究的結果顯示其似乎是安全的，可以一定程度改善癥狀^{［24, 25］}。

三、TTVR面臨的挑戰

TR具有較大的異質性，其中超過95%是繼發于三尖瓣瓣環擴張和或瓣葉牽拉，左心病變和/或肺高壓引起的右心室后負荷增加與右心室重構是最常見病因（85.4%），疾病進程以及預后可能與潛在病因密切相關^［1］。由于其異質性和證據的缺乏，TR最佳干預時機存在較大爭議，理論上應在右心室功能不可逆性損害之前，同時也需充分考慮左心病變嚴重程度和/或肺循環血流動力學情況、終末器官功能損害程度，避免反流嚴重程度減輕之后右心室后負荷增加導致右心衰竭加重，或左心前負荷增加引起左心功能惡化，或干預效果不能持久再次出現嚴重反流，或終末器官功能障礙難以逆轉^{［26, 27, 28］} 。目前，臨床實踐指南關于外科三尖瓣修復或置換的推薦意見也僅是基于較低級別證據（B-NR或C級），經導管三尖瓣介入治療干預指征與時機亟待證據支持。

TTVr或TTVR可能的目標人群主要包括外科開胸手術禁忌或高危的以下患者：既往左心瓣膜疾病外科開胸術后嚴重TR、左心瓣膜疾病經導管介入治療術后嚴重TR、起搏電極相關嚴重TR、繼發性單純的嚴重TR（例如主要機制是心房顫動致瓣環擴張引起的TR）、非感染性或先天性的原發性嚴重TR。兩者之間如何選擇，主要取決于預期TTVr能否將反流嚴重程度降至中度以下甚或更低級別、預期TTVr治療效果能否持久以及解剖條件是否適合TTVR，外科三尖瓣修復或置換的選擇策略可能具有一定參考價值^{［28, 29］}。具體而言，有效反流孔面積與對合裂隙過大、顯著瓣環擴張、嚴重瓣葉牽拉、非中心性/前隔聯合部反流、起搏電極導線直接壓迫隔瓣、瓣葉鈣化或醫源性損傷、三尖瓣狹窄等情形可能使得TTVr操作成功率與治療效果降低^{［10, 11, 15］}，經食道超聲心動圖質量欠佳（例如其他位置存在機械瓣膜時）也將限制TTVr的實施，這些情況下倘若解剖條件合適可優先選擇TTVR。如何優化TTVr或TTVR選擇還需要更多證據，多學科心臟瓣膜團隊的決策具有重要意義。

三尖瓣復雜的解剖位置與結構給TTVR器械設計及體內操作帶來了巨大的挑戰。目前正在研究的器械使用了經胸壁右心房切口、經頸靜脈和經股靜脈等入路途徑。經胸壁右心房切口具有較短的輸送路徑，能更好地同軸釋放瓣膜，但是顯著增加肺部并發癥與出血風險，延長住院時間，降低獲益可能^［18］。經靜脈途徑創傷小，但是面臨的挑戰是如何將大尺寸的TTVR瓣膜（遠大于經導管主動脈瓣甚或二尖瓣）裝載進輸送系統、極限角度調彎以后送至自體三尖瓣位置、進一步多向調彎實現與三尖瓣瓣環同軸，這對器械設計提出了重大的工程學要求，也可能增加血管并發癥風險。同時，由于三尖瓣瓣環在數字減影血管造影術（DSA）下缺乏解剖標志，給TTVR瓣膜準確定位帶來了困擾，右冠狀動脈置入導絲或實時經食道超聲心動圖引導可能具有幫助。更重要的是，由于三尖瓣瓣環是非鈣化的動態馬鞍形結構，周圍組織結構具有彈性且較為脆弱，如何選擇合適尺寸的TTVR瓣膜并將其穩固錨定密封是難題，現有的器械大多通過夾持自體瓣膜和選擇尺寸稍大于瓣環的TTVR瓣膜獲得徑向支撐力實現錨定密封，國產Lux-Valve創新地利用室間隔錨定鍵和自體瓣葉夾持實現目的^{［17, 18］}，但是這些錨定機制的長期穩定性尚待驗證，三尖瓣瓣環被動維持現有大小可能也不利于右心室逆重構^［16］。

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目前，TTVR開展例數極少，相關并發癥的范圍尚不清楚，亦缺乏終點事件的標準定義。引起研究者擔憂的主要并發癥包括：瓣膜錨定不良、傳導阻滯、出血事件、瓣膜血栓、術后右心功能惡化等。瓣膜錨定不良可能是由于選擇了非最佳尺寸的TTVR瓣膜或操作時定位釋放失敗，將造成瓣周漏、瓣膜移位或栓塞、中轉開胸干預等不良情況，仔細的多模態影像評估、病例篩選、術前規劃和術中操作至關重要^{［17, 18, 27］}。傳導阻滯是由于房室結鄰近三尖瓣隔瓣環，受到TTVR瓣膜直接壓迫所致，使用EVOQUE或GATE系統進行TTVR以后起搏器置入率達8%~10%，而非徑向支撐力依賴的Lux-Valve暫未出現術后置入永久起搏器事件^{［17, 18, 30］}。如何管理TTVR相關傳導阻滯面臨難題，置入起搏電極導線可能影響TTVR瓣膜功能，無導線起搏器有助于解決問題，但后續產品迭代更新時應考慮如何降低傳導阻滯的發生率。TTVR相關出血事件發生率約8.3%~13.0%，主要與器械入路相關，進一步降低輸送系統尺寸有助于解決問題，但這同時涉及改進TTVR瓣膜設計。瓣膜血栓是研究者擔憂的另一個重要問題，由于右心系統流速與壓力遠低于左心系統，瓣膜血栓風險明顯更高，如何優化術后抗栓方案將是TTVR成熟推廣時所必須解決的問題^［31］。TTVR術后右心功能惡化可能出現在術前右心功能嚴重受損和/或存在嚴重肺高壓的患者^［32］，當反流量顯著減少甚或消除以后，右心室后負荷增加，由于右心室對于壓力變化更加敏感，可能出現右心衰竭或逆重構不顯著，獲益受限。多參數綜合評估右心室收縮功能以及肺循環血流動力學情況，嚴格篩選可能獲益的患者，有助于避免TTVR術后右心功能惡化。

TR相關疾病負擔日益引起了重視，經導管三尖瓣介入治療為外科開胸手術禁忌或高危的患者帶來了希望。TTVr對于解剖條件具有較高的要求且難以可靠地降低反流量，TTVR適用人群更廣，同時能更好地降低反流量，具有良好的應用前景。目前，研究初步顯示使用第一代器械進行TTVR具有良好的安全性和有效性，但是其發展仍面臨諸多挑戰。不過，隨著創新器械加速涌現，高質量研究不斷誕生，我們有理由對TTVR治療持有謹慎樂觀的態度。

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